Metformin

HATÓANYAG NEVE, KÉPLETE, MEGJELENÉSI FORMÁJA 

Név
IUPAC név

1-(diaminometilidén)-3,3-dimetil-guanidin (1)

Vegyületcsoport

orális antidiabetikus készítmények, nem inzulinotróp, biguanidok (4)

CAS szám

657-24-9 (1)

Molekulaképlet

C₄H₁₁N₅ (3)

Megjelenés

gyógyszeripar (8)

ALKALMAZÁS, HATÁSOK

Alkalmazás,
felhasználási terület

Alkalmazása során a testsúly nem nő, hypoglykaemia nem alakul ki, az inzulinszint vagy változatlan marad, vagy kissé csökken. Előnyösen változik a kezelés során a haemostasis egyensúlya is, a PAI-1 koncentrációja alacsonyabb lesz, valamint enyhe vérnyomáscsökkenést is megfigyeltek. (4)

Elsődleges hatás

A vércukor és a lipidek szintjét csökkenti. A triglicerid, az össz- és az LDL-koleszterin szintet csökkenti, emeli a HDL-koleszterin-koncentrációt. (4)

Mellékhatások

A biguanidok legfőbb mellékhatása a tejsav-acidózis, mivel gátolják a májban a glükoneogenezist, ugyanakkor segítik a periferiális glükózfelhasználást. A metformin esetén ez az arány 100.000 betegből évi 3 eset. Ezt elkerülendő tilos metformint adni szív-, tüdő-, máj- és vesebetegségben, megfeszített fizikai munkában, napi 1000 kcal alatti kalóriamegszorításban, rendszeres alkoholfogyasztás esetén és terhességben.

A biguanidok lassítják a bélben a glükóz felszívódását, ami emésztési zavarokat, hányingert, hasmenést, hasi görcsöket okozhat, különösen a kezelés kezdetén. A mellékhatások csökkenthetők a metformin fokozatos bevezetésével, és csökkennek ill. megszűnnek a kezelés során. (3)

Fémes szájíz, puffadás, émelygés, laza széklet, esetleg hasmenés. (4)

FIZIKAI-KÉMIAI TULAJDONSÁGOK

Moláris tömeg

Átlagos: 129,1636

Monoizotópos: 129,101445377 (1)

Sűrűség

-

Olvadáspont

223-226℃ (5)

Forráspont

224,1°C at 760 mmHg (5)

Gőznyomás

0,0929 mmHg 25°C-on (7) 0,0034 mmHg 25°C-on (9)

Vízoldhatóság

Kísérleti tulajdonság: Szabadon oldódik, mint a HCl só (1)

Becsült tulajdonság: 1,38e+00 g/l

Stabilitás

A termék stabil. (5)

Hidrolízis

-

Fizikai, kémia, biológiai állandók

H, Henry-állandó

7,6X10-16 atm-cu m/mole (9)

K_ow

Log Kow -1,4 (6)

K_oc  [l/kg]

27 l/kg (6)

pKa

12,4 (1) Kísérleti tulajdonság 12,1 (6)

BCF, biokoncentráció

3,2 (9)

VISELKEDÉSE A KÖRNYEZETBEN

Abiotikus degradálhatóság és
metabolitok

-

Biodegradálhatóság és
metabolitok

-

KÖRNYEZETMINŐSÉGI KRITÉRIUMOK

Határértékek

-

MÉRT KONCENTRÁCIÓJA A KÖRNYEZETBEN

Koncentrációja a környezetben (mérési adat)

-

ÖKOSZISZTÉMÁRA GYAKOROLT HATÁS

Vízi ökoszisztémára gyakorolt hatások

Akut toxicitási adatok (LC50, EC50)

Daphnia EC50: 130 ppm (10)

Krónikus toxicitási adatok (NOEC, LOEC)

Bluegill NOEC: 982 ppm (10)

Szárazföldi ökoszisztémára gyakorolt hatások

Akut toxicitási adatok (LC50, EC50)

Akut orális toxicitás (LD₅₀): 350 mg/kg (nyúl).

Várható hogy a mellékhatások intenzívebb epigastrialis diszkomfort, hányinger, hányás, hasmenés követ, álmosság, gyengeség, szédülés, rossz közérzet, fejfájás figyelhető meg. (7)

Az állatkísérletek során semmiféle speciális érzékenységet nem találtak (8)

Krónikus toxicitási adatok (NOEC, LOEC)

Patkányon (18 hónapos), kutyán (18 hónapos) és majmon (2 éves) krónikus toxikológiai vizsgálatok során semmilyen molekulaspecifikus hatást sem észleltek. (7)

EMBERRE GYAKOROLT HATÁS

Általános káros hatások

-

Lebontás az emberben, távozása a szervezetből

Vesén át, osmotikus diuresissel ürülő. Parenteralisan adott jódos kontrasztanyagokkal végzendő vizsgálatok (uro-, angiographia, CT) előtt 48 h-val adását fel kell függeszteni, s csak 48 h-val a vizsgálat befejezése után adható vissza. Sürgős vizsgálat szükségessége esetén a teendőket a beteg hidráltsága és a veseműködés állapota határozza meg. Kellően hidrált állapot és normális vesefunkciós értékek -szérum creatinin férfin <130, nőn < 110 umol/l, GFR > 70 ml/min- mellett a vizsgálat várakozás nélkül elvégezhető, de utána 48 h-ig a készítmény adását szüneteltetni kell. Beszűkült veseműködés, illetve exsiccosis esetén infusio adandó, megfelelő diuresis biztosítottsága és az értékek rendeződése esetén a vizsgálat elvégezhető. (11)

Endokrin rendszert károsító

-

Immunrendszert károsító

-

Szövetkárosító

-

Mutagén

A metformin mutagén hatásait a kívántnál szűkebb körben vizsgálták. Baktériumokon végzett mutagenitás-teszt negatív eredményű volt, míg egyes emlőssejtek in vitro vizsgálatakor kromoszóma-elváltozásokat figyeltek meg. Ezen megfigyeléseknek relevanciája nem tisztázott. A metformin tartós alkalmazása során állatkísérletekben nem észlelték tumorindukáló hatását. (12)

Karcinogén

A hosszútávú állatkísérletek a metformin karcinogén tulajdonságára vonatkozó adatokat nem hoztak.(13)

Reprotoxikus, teratogén

A metformin a vizsgált dózistartományokban patkányokon nem bizonyult teratogénnek. 300 mg/ttkg/nap adagig nem bizonyult embrio-, fötotoxikusnak a petebeágyazódást befolyásoló hatásokat is beleértve. A hímivarsejtek fertilitását 600 mg/ttkg/nap adagig nem befolyásolta. Nyulakon 140 mg/ttkg/nap adagig (orális alkalmazás esetén) nem volt teratogén hatású, patkányokon 600 mg/ttkg/nap dózishatárig (orális adagolás esetén) sem pre-, sem postnatalis expozíciónak kitett állatokon nem okozott semmilyen eltérést. (12)

Akut toxicitási adatok (LD50)

Az akut toxicitást különböző beadási utakon, és különböző állatfajokon vizsgálták.
Az adatok a metformin-hidroklorid legnagyobb toxicitását szubkután adást követően tengeri malacoknál és nyulaknál (LD50 = 150 mg/ttkg), intravénás adást követően egereknél (LD50 = 180 mg/ttkg) mutatták.
A metformin-hidroklorid orális bevételét követő toxicitás sokkal alacsonyabbnak tűnik, a nyulak és a tengeri malacok (LD50 350 illetve 500 mg/ttkg) sokkal érzékenyebbek voltak, mint az egerek vagy patkányok (LD50 1450 mg/ttkg, illetve 1000 mg/ttkg).
A különböző vizsgált állatfajoknál a különböző beadási utak esetén észlelt LD50 értékek jelentősen nagyobbak, mint a humán terápiás dózistartomány (maximum 40 mg/ttkg/nap).
Az adatok alacsony akut toxicitási potenciálra utalnak. (13)

Krónikus toxicitási adatok (NOEL, LOEL)

A metformin ismételt adásával patkányokon (18 hónapig), kutyákon (18 hónapig) és majmokon (2 évig) végzett vizsgálatok specifikus toxikus hatást nem igazoltak.
Mutagén és karcinogén hatások:
A metformin mutagenitását tesztelő baktérium vizsgálatok negatívak voltak, de emlős sejtekben in vitro kromoszóma változásokat figyeltek meg.
Ezeknek a hatásoknak a jelentősége nem tisztázott.
A hosszútávú állatkísérletek a metformin karcinogén tulajdonságára vonatkozó adatokat nem hoztak.

Reproduktív toxicitás:
Patkányoknál nem észleltek teratogén tulajdonságot.
A metformin mellékhatásmentes szintje (no adverse effect level, NOAEL) patkányoknál 300 mg/kg/nap volt embriotoxicitás és nőstény reproduktivitás, és 600 mg/ttkg/nap hím fertilitás szempontjából. 140 mg/ttkg/nap (p.o.) dózisig nem figyeltek meg teratogén hatásokat nyulaknál.
Patkányoknál per os adott 600 mg/ttkg/nap dózisig nem észleltek sem pre-, sem posztnatális hatásokat. (13)

EGYÉB JELLEMZŐK

-