Prednizolon

HATÓANYAG NEVE, KÉPLETE, MEGJELENÉSI FORMÁJA 

Név
IUPAC név

Prednizolon

11,17-dihidroxi-17-(2-hidroxiacetil)-10,13-dimetil 6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahidrociklopenta[a]fenantren-3-on

Vegyületcsoport

glükokortikoidok [9]

CAS szám

50-24-8

Molekulaképlet

 C₂₁H₂₈O₅[11]

Megjelenés

Fehér, szagtalan, higroszkópos, keserű ízű kristályos por; vízzel nehezen elegyedik (1:300). Oldhatósága dehidratált alkoholban (1:27), kloroformban (1:180), acetonban (1:50).[18]

ALKALMAZÁS, HATÁSOK

Alkalmazás,
felhasználási terület

Gyulladásos és autoimmun betegségek kezelésére használatos [1] úm. pl. asztma [2], uveitis, sclerosis multiplex [3] leukémia, autoimmun hepatitis [4], sarcoidosis kezelésére. A prednizolon acetát egy szemészeti szuszpenzió, melyet a szemet érintő duzzanat, bőrpír, viszektés és allergiás reakciók csökkentésére használnak. A prednizolon immunszupresszív anyagként használható szervátültetések, ill. mellékvesekéreg-elégtelenség esetén (Addison kór).[10]

Használható elsődleges, vagy másodlagos mellékvesekéreg elégtelenség esetén. Kezelhető segítségével a szisztémiás  lupus, leukémia, inzulin rezisztencia, máj elégtelenség. [10]

Elsődleges hatás

A kortikoszteroidok gyulladáscsökkentő anyagok. Gátolják az ödémák kialakulását, a fibrin lerakódást, kapilláris dilatációt, leukocita migrációt, kapilláris proliferációt, kollagén lerakódást és a gyulladás okozta hegesedést. A prednizonol irreverzibilisen, nagy affinitással kötődik az alfa és béta glükokortikoid receptorokhoz (GR). Az alfa GR és béta GR minden szövetben megtalálhatóak 3000-1000 sejtenkénti darabszámban, szövettől függően. A prednizolon a legtöbb sejt biokémiai viselkedését aktiválhatja, befolyásolhatja. A szteroid-rereceptor komplex dimerizálódik és reakcióba lép a sejt DNS állományával a sejtmagban, kötődve a szteroid-válaszért felelős szakaszhoz, és módosítva a gén transzkripciót. Mindkét eset néhány gén, és ebből fakadóan fehérje szintézisét indukálja, másokét pedig gátolja.[5][6]

A prednizolon gátolhatja a leukociták migrációját a gyulladás helyén, zavarhatja a gyulladásra adott választ, és elnyomhatja a humorális immunválaszt. A gyulladáscsökkentő hatás úgy nyilvánul meg a glükokortikoidok esetében, hogy beleavatkozik a foszfolipáz A2 inhibítor fehérjék működésébe, melyek a gyulladásra adott válasz átvivőinek (prosztaglandinok, leukotriénak) a bioszintézisét szabályozzák. A prednizolon az érrendszer kapilláris dilatációjának és permeabilitásának csökkentése által fejti ki gyuladáscsökkentő hatását. A prednizolon egy glükokortikoid receptor agonista. A kötődés után, a kortikoszteroid-ligandum komplex áthelyeződik a sejtmagba, ahol számos glükokortikoid válasz egységhez (GRE) kötődik a célgének promoter régiójában. A DNS kötő receptor majd majd interakcióba lép az alapvető transzkripciós faktorokkal, csökkenést vagy növekedést okozva a specifikus célgének kifejeződésében, beleértve az IL2 (Interleukin2) kifejeződését.[10]

Mellékhatások

A prednizolon és más kortikoszteroidok elfedhetik a fertőzés jeleit a szervezetben, és ronthatják a fertőzésre adott természetes immunválaszt. A kortikoszteroidokkal kezelt emberek fogékonyabban a fertőzésekre, és a fertőzések lefutása súlyosabb lehet. A prednizolon és más kortikoszteroidok alkalmazása felélesztheti a szervezetben a szunnyadó vírusokat (pl. szunnyadó TBC, malária).[8]

FIZIKAI-KÉMIAI TULAJDONSÁGOK

Moláris tömeg

360,45 g/mol [11]

Sűrűség

1,31 g/cm³ [12][13]

Olvadáspont

235 °C [11]

215,25°C [12][14]

Forráspont

505,67 °C [12][14]

570,6 °C  760 mmHg [12][13]

forrás előtt szétbomlik [17]

Gőznyomás

1,18E-013 mm Hg [11]

2,13E-15 mm Hg  25°C [12][13]

6,85E-014 mm Hg 25°C [12][14]

Vízoldhatóság

223 mg/l [11] 25°C-on [12][14]

Stabilitás

A karbomer hidrogélen, a prednizolon- acetát kis mértékben hidrolizált a triturációs folyamat során. A legnagyobb szteroid- stabilitás a kettős lipofil bázisú, és a hidroxipropilcellulúz hidrogélen volt tapasztalható. [15]

Hidrolízis

DT 50 (nap) 20°C-on pH 7 körülmények között nem várható hidrolízis. [17]

Fizikai, kémia, biológiai állandók

H, Henry-állandó

2,71E-008 atm-m3/mol [11][12][14]

K_ow

log Kow: 1,62 [12][14]

K_oc  [l/kg] 

talajban 180 [17]

pKa

13,86 [12]

BCF, biokoncentráció

3,527 [35]

VISELKEDÉSE A KÖRNYEZETBEN

Abiotikus degradálhatóság és
metabolitok

A prednizolon a környezetben nem hidrolizál, hiszen nincs olyan funkciós csoportja, ami hidrolízisre képes a környezetben. A prednizolon kromofórokat tartalmaz, amiknek a bszorbanciája 290 mn felett van, ezért hajlamos a napfény általi direkt fotolízisre. A prednizolon 100 mg-os szuszpenziója 500 ml vízben szolár szimulátorral lett besugározva 4 órán keresztül, 60%-a átalakult 6 fotokémiai származékra, beleértve az 1,4-androsztadién-11béta-olo-3,17-dion(2)-t.[25]

Biodegradálhatóság és
metabolitok

2,0412 hónap[14] 3,0818  hét[14]

Degradációs hőmérséklete 240°C [17] vízi ökoszisztémában nagyon perzisztens[17] Talajban közepesen mobilis[17]

Prednizolon glükonorid, prednizolon szulfát  detektálható állatok májában [17]

Metabilitok: prednizolon, 20 alfa-dihidroprednizolon, 20 béta-dihidroprednizolon, nem feldolgozott prednizolon[22]

A tejelő tehenekben a prednisolone főleg a tejbe választódik ki a tejtermelés során. Más állatok esetében a májban bomlik le és a vizeltebe ürülnek mind a metabolitok mind a változatlanul maradt komponensek.[17]

Az STP (szennyvíztisztító) biológiai eltávolítás az anaerob folyamatban 72%-os volt, alacsonyabb mint a prednizon esetében (92%), kortizon (90%), kortizol (91%).[28]

KÖRNYEZETMINŐSÉGI KRITÉRIUMOK

Határértékek

Az emberi expozíciókat illetően megállapítható, hogy az ivóvízzel alig, vagy egyáltalán nem éri az emberi szervezetet szteroid terhelés, azonban hússal és tejtermékekkel bekerülhet a szervezetbe természetes és/vagy mesterséges szteroid (hozamnövelő szteroidok alkalmazása, vagy a tehenek fejése a terhesség alatt). [34]

Az irodalom a következő prednizolon határértékeket említi: [33]

Állatfajok: szarvasmarhafélék

Maximális maradékanyag-határérték a következők a különböző célszövetekben:

izom: 4μg/kg [33]

zsír:4μg/kg [33]

máj: 10μg/kg [33]

vese:10μg/kg [33]

tej:10μg/kg [33]

MÉRT KONCENTRÁCIÓJA A KÖRNYEZETBEN

Koncentrációja a környezetben (mérési adat)

III Fugacitási modell:

           Anyagmennyiség    Felezési idő   Emisszió
                       (%)                     (h)              (kg/h)

  Levegő        0,134                 3,03             1000      

  Víz             38,2                  1,44e+003      1000      

 Talaj           61,6                   2,88e+003     1000      

 Üledék          0,106                1,3e+004       0         

            tartózkodási idő: 968 h [12]

A  természtes vizekben lévő glükokortikoid kocentrációt a szennyvíztisztítókból történő glükokortikoid eltávolításon keresztül tanulmányoztuk. 2006 júliusában a Tongui és Quing folyókból vett mintákat analizálzák, amelyekbe a gaobeidiai és quinghei szennyvíztelepek vize ömlik.  Ahogy az S3 és S4 táblázatokban látszik hatféle glükokortikoid kimutatható volt a mintákban. A kortizol, kortizon, prednizolon, prednizon, dexametazon és 6 alfa-metilprednizolon koncentrációk sorban a következők voltak: 0,08−3,4, 0,06−4,2, 0,03−0,64, 0,12−0,86, 0,02−0,31, and 0,04−0,08 ng/l egységben kifejezve[28]

 ÖKOSZISZTÉMÁRA GYAKOROLT HATÁS

Vízi ökoszisztémára gyakorolt hatások

magasan perzisztens[17]

Felezési idő a Folyó-modellből: 4,102E+004  óra (1709 nap) Felezési idő a Tó-modellből   : 4,476E+005  óra(1,865E+004 nap) [12] A vizes prednizolon és dexametazon szuszpenzió fény hatására részleges fototranszformációt szenvedett. A termékeket kromatográfiásan meghatározták, és vizsgálták akut és krónikus hatásukat az élőlényekre. Az akut toxicitási tesztet Brachionus calyciflorus, Thamnocephalus platyurus és Daphnia magna tesztorganizmusokon végezték. A krónikus tesztet were chosen to perform acute toxicity tests, while the alga Pseudokircheneriella subcapitata, Ceriodaphnia dubia organizmusokon végezték. A fotokémiai származékok toxikusabban annál, amiből származnak. Általában alacsony toxicitást állapítottak meg.  A krónikus tesztek szaporodás inhibíciót mutattak C. dubia esetében, de a  P. subcapitata kevéssé érzékeny ezekre a szennyezőkre.[21]  

A predizolon nem adszorbeálódik a szuszpendált szilárd anyaghoz, és üledékhez. A víz felületről nem illik el, a kísérletek azt mutatják, hogy a prednisolon vízi környezetbeni biokoncentrávió- potenciálja alacsony. Biodegradációs adatok nem elérhetők ebben a forrásban.[26]

Akut toxicitási adatok (LC50, EC50)

EC 50 D.magna: nincs hatás [30]

LC 50 T. platyurus 23% mortalitás140 mg/l [30]

LC50 B. calyciflorus : 22,29 mg/l [30]

Krónikus toxicitási adatok (NOEC, LOEC)

NOEC:85 mg/l Daphnia magna[17]

NOEC:160 mg/l Pseudokirchneriella supcapitata [17]

Szárazföldi ökoszisztémára gyakorolt hatások

magasan perzisztens[17]

A forrás szerint a prednizolont a talajban moderált mobilitás jellemzi, sem vizes, sem száraz talajból nem illik el. Biodegradációs számadatok ebben a forrásban nem elérhetőek.[27]

Akut toxicitási adatok (LC50, EC50)

Hashártyába beadagolási teszt (patkány) LD50: 2000 mg/kg [23]

Bőr alá adagolási teszt (patkány) LD50: 147 mg/kg [23]

Orális teszt (svájci egér) LD51: 1680 mg/kg ttömeg [23]

Intravénás adagolás (patkány) LD50: 120 mg/kg [17]

Akut orális teszt (emlősök) LD50: 1608 mg/kg [17]

Krónikus toxicitási adatok (NOEC, LOEC)

log NOEL: -1,256 (móltömeg logaritmus) állatokban[31]

EMBERRE GYAKOROLT HATÁS

Általános káros hatások

A prednizolon mellékhatása függ a beadagolt dózistól, ill. az alkalmazás időtartamától és gyakoriságától. [8] A rövidtávú (pár nap-pár hét) alkalmazás általában kis számú enyhe mellékhatással jár. A hosszú távú alkalmazás általában előrelátható és súlyos mellékhatásokkal jár.[8] A prednizolon és más kortikoszteroidok elfedhetik a fertőzés jeleit a szervezetben, és ronthatják a fertőzésre adott természetes immunválaszt. A kortikoszteroidokkal kezelt emberek fogékonyabban a fertőzésekre, és a fertőzések lefutása súlyosabb lehet. A prednizolon és más kortikoszteroidok alkalmazása felélesztheti a szervezetben a szunnyadó vírusokat (pl. szunnyadó TBC, malária).[8]

Súlyos mellékhatások[7]:

• látászavarok
• dagadás, rohamos elhízás, légszomj
• súlyos depresszió, szokatlan gondolatok vagy viselkedés
• véres vagy kátrányos széklet, véres köpet
• hasnyálmirigy gyulladás
• kielégítetlen K háztartás
• veszélyesen magas vérnyomás
• Cushing szindróma
• izomgynegeség
• csontritkulás[8]

Kevésbé súlyos mellékhatások:[7]

• alvászavar, hangulatingadozás
• acne, véraláfutás-vagy elszíneződés, bőrszárazság
• lassú sebgyógyulás
• fejfájás, szédülés
• hányinger, gyomorfájdalom, puffadás
• a testzsír alakjának vagy/és elhelyezkedésének változása

Lebontás az emberben, távozása a szervezetből

Abszorbció: Kötődhet a gasztroenteriális rendszerhez, a csúcs a plazma koncentráció 1-2 óra elteltével következik be. Metabolizmus: A vizeletben választódik ki szabad, vagy glükokonjugált formában. [10]

A prednizolon lokális alkalmazásakor, a kortikoidoknál szokásos penetrációs- és reszorpciós folyamatok várhatóak. A felezési idő a plazmában 2-4 óra, a biológiai felezési idő 12-36 óra, mert a citoszol-receptor-komplex szteroid kötése a sejtben tartósan megmarad. A prednizolon, mint a kortikoid-vázas vegyületek, a májban biológiailag inaktív vegyületté alakul és a túlnyomórészt a vesében kiválasztódik. [20]

Endokrin rendszert károsító

Mellékvese működésének visszaszorítása előfordulhat nagy dózisban és/vagy hosszantartó alkalmazás során. A hormonrendszer egyensúlyának felbomlása miatt növekedési zavarok léphetnek fel gyermek- és serdülőkorban.[19]

Immunrendszert károsító

Az 1 mg/kg prednizolon dózist kapó kutyák esetében nem mutatkozott időbeli késés és mennyiségbeli változás az antitestek megjelenését illetően. Azonban a 10 mg prednizolon/kg dózist kapó egyedek antitest termelésében relatív késés mutatkozott. A vizsgálatok szerint a 10 mg/kg dózist kapó egyedek esetében kicsiny periferális limfoid csökkenés mutatkozott a lépben és a nyirokcsomókban, de az 1mg/kg dózis esetében nem történt elváltozás. Az 1mg/kg kapó egyedek normál in vivo immunválaszt mutattak a kutya szapornyica vírussal szemben. [16]

Szövetkárosító

Izomgyengeség, izombántalom (szteroid myopathia), csontritkulás, kóros csonttörések, aszeptikus nekrózis.[19]

Mutagén

Megállapítható, hogy a prednizolon nem mutagén. [16]

Karcinogén

Csupán prednizolon adagolása nem okozott semmiféle tumorális elváltozást.[16]

Reprotoxikus, teratogén

NOEL 3 mg/kg bw/nap megállapítottan teratogén hatású patkányok esetében orális adagolás esetén.[16] A terhesség előrehaladott állapotában történő adagolás a magzat fejlődésében fizikai károsodást okozhat.[18]

Akut toxicitási adatok (LD50)

LD50=500 mg/kg (orális, patkány) [10]

1680 mg/kg emlősökben [17]

Az ember az orálisan alkalmazott 3g prednizolont toxikus hatások nélkül tolerálja.[20]

Krónikus toxicitási adatok (NOEL, LOEL)

NOEL 20 mikrogram/kg bw/day [16]

A krónikus toxicitási vizsgálatokat patkányokon végezve 33mg/kg testtömeg prednisolon 1-2 hét után a Langerhans-szigetek sejtjeinek elváltozását állapították meg. [20]

Embernél hosszú ideig (>14 nap) orálisan alkalmazva, 7,5mg/nap (határdózis 75kg-nál) dózisban a Cushing-szindróma fellépésével lehet számolni. [20]

EGYÉB JELLEMZŐK

MIC jellemzők 64 mikorgram/ml nél jobbak, ami mutatja, hogy a prednizolonnak nincs jelentősebb antimikrobiális aktivitása.[16]

10 mg/ember dózis általában jól tolerált napi dózis, de az e feletti adagolás esetén a mellékhatások rohamosan jelentkeznek.

Farmakológiai ADI: 0,002 mg/kg 0,012 mg/ ember

kismértékű bioakkumuláció. [17]

Eltávolítás adott típusó szennyvízből:

    Teljes:                                    2,01  %

    Teljes biodegradáció:             0,09 %

    Teljes adszorpció az iszapon: 1,92  %

    Teljes kipárolgás:                    0,00 %

[12]

PEC=2,1 µg/l [29]

PNEC=139 µg/l [29]